COMPRENDRE LE CERVEAU ET SON FONCTIONNEMENT

Pourquoi comprendre le Cerveau ? Pour au moins quatre raisons :

Par le Pr. Yves Agid
Professeur de neurologie et de neurosciences, Membre Fondateur

Philosophique. Le cerveau est l’organe qui perçoit, qui pense, et qui agit. C’est donc lui qui permet de donner un sens à l’existence. Du reste, la suppression de son fonctionnement signifie la mort véritable.

Sociologique. Le cerveau est le chef d’orchestre de l’organisme qu’il gère tout en se gérant lui-même. C’est donc lui qui est responsable de nos comportements, et donc de nos interactions avec les individus qui composent la société.

Scientifique. Le cerveau commence à être compris dans son fonctionnement. Nous vivons donc une époque enthousiasmante pour comprendre la genèse de nos facultés intellectuelles et de nos émotions, et donc les comportements moteurs qui en sont l’expression.

Médical. Le cerveau malade commence aussi à être compris, qu’il s’agisse des maladies neurologiques (Alzheimer, Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, sclérose en plaques, épilepsie, séquelles de traumatisme de la moelle épinière, etc.) ou psychiatriques (dépression, attaques de panique, schizophrénie, autisme, troubles obsessionnels compulsifs, etc.).

C’est la raison de l’existence de l’ICM qui a sélectionné une élite scientifique et médicale sur un même lieu, au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris connu pour la qualité des soins prodigués et de l’Université Pierre et Marie Curie renommée pour la qualité de la formation scientifique ainsi qu’avec l’appui du CNRS et de l’INSERM, opérateurs de recherche réputés.
L’accueil de nouvelles start-ups au sein d’un incubateur, la présence de plus de 500 chercheurs dans les laboratoires, l’application de cette recherche chez les malades au sein du Centre d’Investigation Clinique sont les moyens mis en œuvre à l’ICM pour trouver rapidement de nouvelles voies thérapeutiques.

Ce qu’il faut savoir

Le cerveau est le centre du système nerveux, capable d’intégrer les informations, de contrôler la motricité et d’assurer les fonctions cognitives. Le titre de ce dossier est probablement un peu ambitieux mais c’est la raison d’être de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière dont le but est de vaincre l’ensemble des maladies du système nerveux.
• C’est l’organe le mieux protégé
• Son poids : environ 1,3kg
• Il baigne dans le Liquide Céphalo-Rachidien (LCR)
• Les méninges sont les 3 enveloppes recouvrant le cerveau

Le cerveau :
Ce sont 2 hémisphères cérébraux droit et gauche, réunis par le corps calleux (réseau de fibres),
Le cervelet, sorte de petit cerveau archaïque présent à sa base, responsable de l’équilibre
• Pour chaque hémisphère :
Le lobe frontal : lieu du raisonnement, fonctions du langage, coordination motrice volontaire
Le lobe pariétal : conscience du corps et de l’espace environnant
Le lobe occipital : intégration des messages
Le lobe temporal : centre de l’audition, de la mémoire et des émotions
 
• Sa composition :
100 milliards de cellules nerveuses « les neurones », qui constituent un réseau câblé très précis
La myéline : gaine protectrice présente le long de l’axone et qui permet la propagation de l’influx nerveux. Elle est formée par les cellules gliales, 10 à 50 fois plus nombreuses que les neurones
Un cortex ou substance grise : partie la plus superficielle du cerveau, en raison de la présence des corps cellulaires des neurones

La substance blanche : la plus profonde, où se trouvent les prolongements des neurones entourés d’une gaine de myéline
 
4 ventricules cérébraux : cavités où circule le LCR
Au centre, des noyaux gris centraux, encore appelés ganglions de la base et impliqués dans le contrôle du comportement et dans l’apprentissage
• Nutriment principal : le glucose
• Organe très vascularisé et donc très oxygéné

 Le cerveau : un expert de la communication

Les neurones communiquent entre eux par signaux électriques, appelés influx nerveux (ou potentiel d’action). Chaque neurone est constitué d’un corps cellulaire, de prolongements appelés dendrites et axones. Ces derniers émettent des connexions avec d’autres neurones par l’intermédiaire de terminaisons, ayant l’aspect de petites vésicules. Ces terminaisons constituent les synapses.



Le neurone (à gauche) et la synapse (à droite)

L’influx nerveux se propage le long de l’axone pour terminer son chemin au niveau de la terminaison synaptique. Plus la fréquence de celui-ci est importante, plus le neurone produit des substances chimiques : les neurotransmetteurs (ou neuromédiateurs).

Ces derniers contenus dans les vésicules sont libérés dans le milieu extracellulaire au niveau de la synapse et vont à leur tour activer ou inhiber un second neurone au niveau de sa dendrite ou de son corps cellulaire. De nouveau, l’influx nerveux poursuit son chemin le long de ce second neurone et ainsi de suite. Il existe plusieurs types de neurotransmetteurs. Certains peuvent être excitateurs comme le glutamate ou inhibiteur comme le GABA. Parmi les plus connus, les principaux sont la dopamine, la sérotonine, l’histamine et l’acétylcholine. Les neurones responsables de la production de la dopamine (situés dans une région profonde du cerveau appelée « la substance noire ») sont essentiels au contrôle du mouvement.

La maladie de Parkinson est liée à une destruction massive des neurones dopaminergiques. Elle se traduit par des tremblements et une raideur musculaire associée à des troubles de la marche. En plus de cette atteinte neuronale, des stigmates histo-pathologiques apparaissent au niveau des parties basses du cerveau. Ils se propagent pour atteindre le cortex cérébral à un stade plus avancé de la maladie.

Le traitement actuel fait appel au précurseur de la dopamine, à des dérivés de ce neurotransmetteur, appelés des agonistes, qui visent à restaurer des concentrations normales de dopamine ou bien la stimulation cérébrale profonde.

L’équipe du Dr Etienne Hirsch a montré le rôle crucial de la neuro-inflammation, responsable de la mort neuronale en étudiant les interactions entre les neurones dopaminergiques et les cellules du système immunitaire. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques car elles permettent, sur la base d’une compréhension approfondie, d’identifier les molécules efficaces pour soigner la maladie de Parkinson.

L’équipe du Pr Alexis Brice aborde la problématique de la compréhension des mécanismes par l’étude de familles atteintes de la maladie. L’étude de leur patrimoine génétique a déjà permis d’identifier des gènes majeurs dans le développement pathologique et à en comprendre les mécanismes.

L’équipe du Pr Marie Vidailhet suit sur plusieurs années des groupes de patients, sains ou malades, afin d’identifier les facteurs précurseurs de la maladie en vue d’un diagnostic très précoce.
Comme nous l’avons vu précédemment, l’influx nerveux est responsable de la transmission neuronale mais lorsque cette activité s’emballe, elle se manifeste par une décharge électrique anormale et paroxystique (très brève) des neurones du cortex cérébral, et prend la forme de crises aiguës appelées crises d’épilepsie.

Les causes peuvent être nombreuses comme une lésion liée à une tumeur cérébrale, des séquelles d’un AVC ou d’un traumatisme crânien grave ou encore être d’origine génétique. Le foyer épiléptogène peut se situer au niveau du lobe occipital, frontal ou temporal. La crise qui a ensuite tendance à se propager et « enflamme » une plus grande surface corticale. Le patient, qui était vigilant jusqu’alors, devient inconscient et peut se mettre en danger par la présence de convulsions.

Les axes de recherche

Etre implanté au sein de l’hôpital la Pitié- Salpêtrière permet aux équipes de recherche du Pr Eric Leguern et de Stéphanie Baulac, du Pr Stéphane Charpier et de Richard Miles de travailler en collaboration avec les services hospitaliers et d’être au plus proche des patients épileptiques. Les axes de recherche sont multiples et complémentaires dans le domaine de la génétique et l’électro-physiologie.

Maladie inflammatoire et auto-immune, la Sclérose En Plaques (SEP), se caractérise par une destruction de la myéline dans de multiples régions. Les neurones n’étant plus protégés, l’influx nerveux se retrouve perturbé. A l’ICM, l’équipe du Pr Bertrand Fontaine associe plusieurs domaines de recherche : la génétique, l’immunologie et la neurobiologie. Au sein d’un réseau international d’étude génétique de la SEP, cette équipe cherche à établir de quelle manière le processus immunitaire peut favoriser la remyélinisation endogène. Ces travaux apportent de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Grâce à des outils cellulaires innovants, l’équipe du Pr Catherine Lubetzki en collaboration avec celle d’Anne Baron ont réussi à identifier de nouvelles molécules naturellement présentes dans l’organisme et qui peuvent stimuler la synthèse de la gaine de myéline. En parallèle, l’équipe du Pr Lubetzki développe de nouveaux marqueurs d’imagerie permettant de visualiser les plaques de la maladie en tomographie par émission de positrons.

Une autre approche menée à l’ICM, coordonnée par Anne Baron et Brahim Naït-Oumesnar, consiste à évaluer le potentiel de fabrication de myéline des cellules souches, susceptibles d’être transplantées chez les malades.

Enfin, Brahim Naït-Oumesnar a identifié une nouvelle molécule de synthèse, dérivée de la vitamine E capable de réduire l’apparition des lésions inflammatoires et de restaurer la production de la myéline.

Sclérose en plaques, les cellules en rouge sont en train de mourir (mort cellulaire). Astrocytes exposés au facteur glycotoxique. © Inserm/RIEGER

Le cerveau moteur

Le cerveau moteur contrôle les gestes et les mouvements. L’aire motrice de Brodmann qui se situe au niveau frontal est responsable des commandes de chaque muscle du corps. Les neurones présents à ce niveau sont appelés les cellules pyramidales. Leur particularité est de posséder des axones très longs regroupés en un faisceau qui atteint la partie basse du cerveau, le bulbe. Ce faisceau pyramidal croise et descend le long des parties latérales de la moelle épinière, pour aller activer les motoneurones lesquels seront responsables de la stimulation musculaire. Le cervelet coordonne le mouvement et les ganglions de la base le rendent plus précis.

Les dystonies qui se caractérisent par des contractions soutenues avec des postures anormales constituent un type de troubles du mouvement. D’autres types sont possibles comme dans le syndrome Gilles de la Tourette ou la maladie de Parkinson.

L’équipe de Marie Vidailhet explore les liens entre les anomalies des circuits cérébraux (les interactions entre le cortex et les structures plus profondes comme les ganglions de la base, le cervelet et le tronc cérébral) et les anomalies de fonction (motricité et comportement). Leur but est d’identifier les réseaux cérébraux responsables des mouvements anormaux chez les patients, en particulier la dystonie.





La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative grave caractérisée par une paralysie musculaire progressive due à une dégénérescence des motoneurones du cortex moteur primaire, du tronc cérébral et de la moelle épinière.

Cette maladie neuromusculaire, pour laquelle il n’existe aucun traitement efficace, fait l’objet de recherches très actives au sein de l’ICM : l’équipe d’Edor Kabashi utilise le poisson zèbre comme modèle vertébré pour caractériser les gènes impliqués dans la SLA et d’autres troubles neurodégénératifs. En combinant les avancées technologiques et le modèle du poisson zèbre, ils développent des lignées permettant de comprendre les mécanismes des maladies et d’effectuer des criblages de candidats médicaments.

Stéphanie Millecamps, chercheur dans l’équipe de Séverine Boillée, travaille sur la recherche de nouveaux gènes modifiés impliqués dans la SLA à partir de l’étude du patrimoine génétique de personnes atteintes.

En collaboration avec les services cliniques, Séverine Boillée et son équipe travaillent également sur le devenir des motoneurones de la moelle épinière pour ralentir la maladie. Ils ont confirmé l’implication de cellules gliales spécifiques appelées cellules microgliales, dans le développement de la SLA. Grâce à des modèles murins, ils ont montré l’influence de ces cellules dans la vitesse de propagation de la maladie.

D’autres maladies neurodégénératives qui affectent les motoneurones comme les paraplégies spastiques héréditaires font également l’objet de travaux de recherche menés à l’ICM par Alexandra Dürr et Giovanni Stevanin dans l’équipe d’Alexis Brice.

Le fonctionnement intégré du cerveau, les tâches cognitives

La mémoire

Les supports structuraux et fonctionnels de la mémoire au niveau cérébral commencent à être connus. Il existe 2 types de mémoire : la mémoire à court terme et la mémoire à long terme. Les souvenirs sont d’abord stockés dans des régions impliquées dans l’expérience initiale et se consolident pendant le sommeil. Ils seront ensuite récupérés par des neurones du lobe frontal.

Pour sa construction, le souvenir emprunte le circuit de l’hippocampe et de structures composées de substance grise, situées dans la partie profonde du cerveau, le circuit de Papez (le thalamus, l’amygdale, les corps mamillaires et le fornix). Ce dernier est impliqué dans l’expression des émotions. Rappelons que l’hippocampe est une des seules régions où la synthèse de nouveaux neurones à partir de cellules souches est possible. Cette neurogénèse augmente avec l’activité physique et l’apprentissage.

L’organisation structurale et fonctionnelle du cerveau, d’une grande complexité, peut subir des dérégulations à l’origine de maladies neurodégénératives accompagnées de démences comme la maladie d’Alzheimer. Dans ce cas, les patients ne conservent en mémoire que les expériences anciennes. Cela s’explique par le fait que ces souvenirs anciens ont été préservés et consolidés par l’hippocampe. Une fois lésée, cette structure n’est plus en mesure de construire de nouveaux souvenirs ni d’en consolider de semi-récents (moins de 5 ans).

A l’ICM, L’équipe de Marie-Claude Potier cherche à comprendre les mécanismes physiologiques de cette dégénérescence. Ces chercheurs s’intéressent à la production et à la sécrétion de peptides amyloïdes qui forment les plaques séniles.

Grâce à l’interaction entre l’observation clinique de patients cérébro-lésés et un plateau technique exceptionnel qu’offre l’ICM, l’équipe du Pr Bruno Dubois a amélioré ses connaissances en matière de fonctionnement cérébral. Ils ont montré qu’un diagnostic de la maladie pourra être posé 3 ans avant l’apparition des premiers signes cliniques et ce, grâce à la détection de troubles spécifiques de la mémoire (du type « hippocampique ») et à la modification de la concentration de certaines protéines dans le liquide céphalo-rachidien.

Il existe des similitudes entre la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions. Dans ces derniers cas, les chercheurs de l’équipe de Stéphane Haïk ont mis en évidence dans le cerveau des patients l’existence d’accumulation d’une forme amyloïde de la protéine à prions.

Plaques séniles, ou plaques amyloïdes, observées en fluorescence dans un cas de maladie d’Alzheimer. Elles proviennent d’une accumulation du peptide ß-amyloïde, formé de 42 acides aminés. © Inserm/U837

Le langage et la lecture

Seul l’Homme possède des aires corticales adaptées au langage parlé et à la lecture. Le langage résulte d’un ensemble de tâches effectuées dans des régions différentes du cerveau : l’aire de Wernicke (compréhension des mots) et l’aire de Broca (production des mots) reliées entre elles par un faisceau de fibres. Les troubles du langage sont appelés « aphasie ». Le Pr Laurent Cohen étudie les processus cérébraux qui sous tendent la lecture, en particulier la reconnaissance des lettres et des mots.

Le cerveau social : Le cerveau émotionnel versus le cerveau rationnel

Le cerveau émotionnel coexiste avec le cerveau rationnel (cortex préfrontal). Il est à l’origine de nos pensées, de nos actions, de nos désirs et de nos motivations. Situées au centre du cerveau, les petites structures impliquées sont principalement l’hypothalamus, le noyau accumbens (centre du plaisir, fait partie des ganglions de la base), et l’amygdale (centre des émotions comme la peur, le stress). Le cerveau rationnel adapte en permanence nos comportements. Les régions qui sont sollicitées se situent dans le cortex pré-frontal. Ce dernier intègre les informations sensorielles et émotionnelles, organise les actions dans le temps, planifie le comportement humain en fonction de son environnement.

La perte du contrôle social est liée à un dysfonctionnement des neurones du cortex pré-frontal (présence de tumeurs, démences frontales). L’ICM s’investit considérablement dans le domaine des neurosciences cognitives. Nathalie George, chercheur et le Pr Philippe Fossati, clinicien chercheur s’attachent à comprendre comment les régions cérébrales concernées se coordonnent pour un fonctionnement cognitif dynamique et flexible. Ils étudient en particulier le traitement des informations émotionnelles et sociales au cours de la dépression.

Mathias Pessiglione, Jean Daunizeau et Sébastien Bouret étudient les fondements biologiques et psychologiques de la motivation.
Enfin, l’équipe de Luc Mallet cherche à identifier le rôle des ganglions de la base dans les troubles neuropsychiatriques, en particulier dans les troubles obsessionnels compulsifs (les TOC). Récemment, ils ont développé de nouvelles thérapeutiques par la stimulation cérébrale profonde.

Le sommeil et la conscience

Le sommeil est une fonction complexe qui dépend de nombreuses structures cérébrales. Le passage de l’état d’éveil à l’état d’endormissement est déclenché par un système appelé « flip-flop », situé au centre du cerveau dans l’hypothalamus antérieur. Chimiquement, une substance appelée « adénosine » présente dans le milieu extracellulaire du cerveau semble être responsable de la sensation d’endormissement. Les cliniciens et les chercheurs étudient certaines pathologies du sommeil comme le syndrome des jambes sans repos et le syndrome de Kleine-Levin, maladie neurologique rare d’origine inconnue, caractérisée par des épisodes d’hypersomnie associés à des troubles cognitivo-comportementaux. Très récemment, le Pr Marie Vidailhet a identifié certains troubles du sommeil comme des marqueurs précoces de la maladie de Parkinson.

La conscience primaire désigne les différents niveaux de vigilance allant du coma profond à l’éveil complet. Le circuit impliqué part du tronc cérébral, passe par le thalamus. Il active alors les neurones du cortex somato-sensoriel. Les neuromédiateurs comme l’acétylcholine, la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine ainsi que des hormones sont les supports chimiques impliqués dans les phénomènes de conscience primaire.

Les Prs Laurent Cohen et Lionel Naccache, cliniciens chercheurs ont récemment participé à la mise au point d’un dispositif de mesure du partage d’information dans le cerveau de patients qui ne sont pas en mesure de communiquer. Leurs premiers résultats montrent que cette mesure augmente systématique- ment en fonction de l’état de conscience du patient. Ces outils permettent maintenant de mieux prédire la sortie éventuelle d’un coma.

La compréhension de la conscience d’ordre supérieur a fortement progressé ces dernières années grâce aux approches combinées de l’électrophysiologie et de la neuro-imagerie fonctionnelle, technologies de pointe implantées à l’ICM.